האם אתה יודע מה זה cGMP?

מה זה cGMP?

תקני ה-GMP הראשונים בעולם לתרופות נולדו בארצות הברית בשנת 1963. לאחר מספר תיקונים והעשרה ושיפור מתמשכים על ידי ה-FDA האמריקאי, cGMP (נוהלי ייצור נאותים נוכחיים) בארצות הברית הפכה לאחד מנציגי הטכנולוגיה המתקדמת בתחום ה-GMP, וממלאת תפקיד חשוב יותר ויותר בשימוש בטוח ויעיל בתרופות ברחבי העולם. סין פרסמה לראשונה את תקני ה-GMP החוקיים לתרופות בשנת 1988, ועברה בעיקר שלושה תיקונים מאז 1992, 1998 ו-2010, אשר עדיין זקוקים לשיפור נוסף. במהלך יותר מ-20 שנות קידום עבודת ה-GMP לתרופות בסין, החל מהכנסת מושג ה-GMP ועד לקידום הסמכת GMP, הושגו הישגים הדרגתיים. עם זאת, עקב תחילתו המאוחרת של ה-GMP בסין, היו תופעות רבות של יישום מכני של GMP, ומשמעות ה-GMP לא שולבה באמת בייצור ובניהול האיכות בפועל.

 

פיתוח cGMP

דרישות ה-GMP הנוכחיות בסין נמצאות עדיין ב"שלב הראשוני" והן דרישות פורמליות בלבד. על מנת שמפעלים סיניים יוכלו להיכנס לשוק הבינלאומי עם מוצריהם, עליהם להתאים את ניהול הייצור שלהם לתקנים בינלאומיים על מנת לזכות בהכרה בשוק. למרות שהממשלה הסינית טרם חייבה חברות תרופות ליישם cGMP, אין זה אומר שאין דחיפות מצד סין ליישם cGMP. להיפך, ניהול כל תהליך הייצור בהתאם לתקני cGMP הוא תנאי הכרחי להתקדמות לעבר בינלאומיות. למרבה המזל, כיום בסין, חברות תרופות בעלות אסטרטגיות פיתוח צופות פני עתיד הבינו את המשמעות ארוכת הטווח של תקנה זו ויישמו אותה הלכה למעשה.

היסטוריה של פיתוח cGMP: ה-cGMP המקובל בעולם, בין אם בארצות הברית ובין אם באירופה, כיום בדיקת תאימות cGMP באתרי ייצור פועלת לפי מפרטי cGMP מאוחדים לחומרי גלם שנוסחו על ידי הוועידה הבינלאומית להרמוניזציה (ICH), המכונה גם ICH Q7A. מפרט זה מקורו בוועידה הבינלאומית להרמוניזציה של חומרי גלם (ICH עבור API) בז'נבה, שוויץ, בספטמבר 1997. במרץ 1998, בהובלת ה-FDA האמריקאי, נוסח "cGMP מאוחד לחומרי גלם", ICH Q7A. בסתיו 1999, האיחוד האירופי וארצות הברית הגיעו להסכם הכרה הדדית של cGMP לחומרי גלם. לאחר כניסת ההסכם לתוקף, שני הצדדים הסכימו להכיר בתוצאות הסמכת cGMP של כל אחד בתהליך הסחר בחומרי גלם. עבור חברות API, תקנות cGMP הן למעשה התוכן הספציפי של ICH Q7A.

 

ההבדל בין cGMP ל-GMP

CGMP הוא תקן GMP המיושם על ידי מדינות כמו ארצות הברית, אירופה ויפן, המכונה גם "תקן GMP בינלאומי". תקני cGMP אינם שווי ערך לתקני GMP המיושמים בסין.

יישום תקנות GMP בסין הוא אוסף של תקנות GMP החלות על מדינות מתפתחות שגובשו על ידי ארגון הבריאות העולמי, עם דגש מיוחד על הדרישות לחומרת ייצור כגון ציוד ייצור.

תקני ה-cGMP המיושם במדינות כמו ארצות הברית, אירופה ויפן מתמקדים בייצור תוכנה, כגון ויסות פעולות המפעילים וכיצד להתמודד עם אירועים בלתי צפויים בתהליך הייצור.

(1) השוואה בין קטלוגים של מפרטי הסמכה. עבור שלושת המרכיבים בתהליך ייצור התרופות - מערכות חומרה, מערכות תוכנה וכוח אדם - cGMP בארצות הברית פשוט יותר ויש בו פחות פרקים מאשר GMP בסין. עם זאת, ישנם הבדלים משמעותיים בדרישות הטבועות בשלושת המרכיבים הללו. ל-GMP בסין יש יותר דרישות לחומרה, בעוד של-cGMP בארצות הברית יש יותר דרישות לתוכנה וכוח אדם. הסיבה לכך היא שאיכות הייצור של תרופות תלויה באופן מהותי בפעילות המפעיל, ולכן תפקיד כוח האדם בניהול GMP בארצות הברית חשוב יותר מזה של ציוד המפעל.

(2) השוואה בין כישורי עבודה. במערכת GMP של סין, ישנן תקנות מפורטות לגבי הכישורים (רמת ההשכלה) של כוח אדם, אך ישנן מעט מגבלות על אחריות הכוח אדם; במערכת cGMP בארצות הברית, הכישורים (רמת ההכשרה) של כוח אדם תמציתיים וברורים, בעוד שאחריות הכוח אדם מפורטת בקפדנות. מערכת אחריות זו מבטיחה במידה רבה את איכות הייצור של תרופות.

(3) השוואה בין איסוף דגימות ובדיקה. תקני ה-GMP של סין קובעים רק את נהלי הבדיקה הנדרשים, בעוד ש-cGMP בארצות הברית מפרטים את כל שלבי ושיטות הבדיקה בפירוט רב, מה שממזער בלבול וזיהום של תרופות בשלבים שונים, במיוחד בשלב חומר הגלם, ומספק הבטחה לשיפור איכות התרופות מהמקור.

 

קשיים ביישום cGMP

הטרנספורמציה של GMP (General Practice Manufacturing) במפעלי תרופות סיניים עברה בצורה חלקה יחסית. עם זאת, עדיין קיימים אתגרים ביישום cGMP, המתבטאים בעיקר באותנטיות של הפרטים והתהליכים.

לדוגמה, חברת תרופות באירופה רוצה להיכנס לשוק האמריקאי עם תרופת גלם מבטיחה ומגישה מוצר מאושר ל-FDA האמריקאי. בעבר, במהלך תהליך סינתזת חומרי הגלם, הייתה סטיית דיוק באחד משני מדי הטמפרטורה של מיכל התגובה. למרות שהמפעיל עיבד וביקש הוראות, הוא לא תיעד זאת בפירוט ברישומי אצוות הייצור. לאחר ייצור המוצר, פקחי האיכות בדקו רק זיהומים ידועים במהלך הניתוח הכרומטוגרפי, ולא נמצאו בעיות. לכן, הוצא דוח בדיקה מוסמך. במהלך הבדיקה, פקידי ה-FDA מצאו כי דיוק המדחום לא עמד בדרישות, אך לא נמצאו רישומים תואמים ברישומי אצוות הייצור. במהלך אימות דוח בדיקת האיכות, נמצא כי הניתוח הכרומטוגרפי לא בוצע בהתאם לזמן הנדרש. כל ההפרות הללו של cGMP אינן יכולות לחמוק מבדיקת הצנזורה, ותרופה זו בסופו של דבר לא הצליחה להיכנס לשוק האמריקאי.

ה-FDA קבע כי אי עמידתו בתקנות cGMP תפגע בבריאותם של צרכנים אמריקאים. אם יש סטייה בדיוק בהתאם לדרישות cGMP, יש לארגן חקירה נוספת, לרבות בדיקת התוצאות האפשריות של סטיית טמפרטורה מהדיוק, ורישום הסטייה מתיאור התהליך. כל הבדיקות של תרופות הן רק עבור זיהומים ידועים וחומרים שליליים ידועים, ועבור רכיבים מזיקים או לא קשורים לא ידועים, לא ניתן לזהות אותם באופן מקיף באמצעות השיטות הקיימות.

כאשר מעריכים את איכות התרופה, אנו משתמשים לעתים קרובות בקריטריונים של בדיקת איכות כדי לקבוע האם התרופה עומדת בקריטריונים או על סמך יעילותה ומראהה של המוצר. עם זאת, ב-cGMP, מושג האיכות הוא נורמה התנהגותית הנמשכת לאורך כל תהליך הייצור. תרופה עומדת בקריטריונים מלאים לא בהכרח תעמוד בדרישות cGMP, מכיוון שקיימת אפשרות לסטייה בתהליך הייצור. אם אין דרישות רגולטוריות מחמירות לכל התהליך, לא ניתן לזהות סכנות פוטנציאליות באמצעות דוחות איכות. זו הסיבה שביצוע cGMP אינו פשוט כל כך.