תשובות ושאלות הקשורות לחדר נקי

מָבוֹא

במובן הפרמצבטי, חדר נקי מתייחס לחדר העומד בדרישות האספטיות של GMP. בשל הדרישות המחמירות של שדרוגי טכנולוגיית ייצור בסביבת הייצור, חדר נקי במעבדה ידוע גם כ"שומר הייצור היוקרתי".

1. מהו חדר נקי

חדר נקי, המכונה גם חדר נקי מאבק, משמש בדרך כלל כחלק מייצור תעשייתי מקצועי או מחקר מדעי, כולל ייצור תרופות, מעגלים משולבים, צגי CRT, LCD, OLED ומיקרו LED וכו'.

חדר נקי נועד לשמור על רמות נמוכות במיוחד של חלקיקים, כגון אבק, אורגניזמים הנישאים באוויר או חלקיקים אדים. באופן ספציפי, לחדר נקי יש רמת זיהום מבוקרת, המצוינת על ידי מספר החלקיקים למטר מעוקב בגודל חלקיקים מוגדר.

חדר נקי יכול להתייחס גם לכל חלל בלימה נתון שבו נקבעים אמצעים להפחתת זיהום חלקיקים ולשליטה בפרמטרים סביבתיים אחרים כגון טמפרטורה, לחות ולחץ. במובן התרופות, חדר נקי הוא חדר העומד בדרישות מפרטי GMP המוגדרים במפרטי האספטי של GMP. זהו שילוב של תכנון הנדסי, ייצור, גימור ובקרה תפעולית (אסטרטגיית בקרה) הנדרשים כדי להמיר חדר רגיל לחדר נקי. חדרים נקיים משמשים בתעשיות רבות, שבהן חלקיקים קטנים יכולים להשפיע לרעה על תהליך הייצור.

חדרים נקיים משתנים בגודלם ובמורכבותם ונמצאים בשימוש נרחב בתעשיות כגון ייצור מוליכים למחצה, תרופות, ביוטכנולוגיה, מכשור רפואי ומדעי החיים, כמו גם ייצור תהליכים קריטיים הנפוץ בתעשיות התעופה והחלל, האופטיקה, הצבא ומשרד האנרגיה.

2. פיתוח חדרים נקיים

חדר נקי מודרני הומצא על ידי הפיזיקאי האמריקאי וויליס ויטפילד. ויטפילד, כעובד במעבדות הלאומיות סנדיה, עיצב את העיצוב המקורי של חדר נקי בשנת 1966. לפני המצאתו של ויטפילד, חדרים נקיים מוקדמים נתקלו לעתים קרובות בבעיות עם חלקיקים וזרימת אוויר בלתי צפויה.

ויטפילד תכנן את החדר הנקי עם זרימת אוויר קבועה ומסוננת בקפדנות כדי לשמור על ניקיון החלל. רוב מתקני ייצור המעגלים המשולבים בעמק הסיליקון נבנו על ידי שלוש חברות: MicroAire, PureAire ו-Key Plastics. הן ייצרו יחידות זרימה למינרית, תאי כפפות, חדרים נקיים ומקלחות אוויר, כמו גם מיכלי כימיקלים ושולחנות עבודה לבנייה "רטובה" של מעגלים משולבים. שלוש החברות היו גם חלוצות בשימוש בטפלון עבור אקדחי אוויר, משאבות כימיות, מכונות ניקוי, אקדחי מים וציוד אחר הדרוש לייצור מעגלים משולבים. ויליאם (ביל) סי. מקלרוי ג'וניור שימש כמנהל הנדסה, מפקח חדר שרטוט, QA/BQ ומעצב עבור שלוש החברות, ועיצוביו הוסיפו 45 פטנטים מקוריים לטכנולוגיה של אותה תקופה.

3. עקרונות זרימת אוויר בחדר נקי

חדרים נקיים מנטרים חלקיקים הנישאים באוויר באמצעות מסנני HEPA או ULPA, תוך שימוש בעקרונות זרימת אוויר למינרית (זרימה חד-כיוונית) או טורבולנטית (זרימה טורבולנטית, לא חד-כיוונית).

מערכות זרימת אוויר למינריות או חד-כיווניות מכוונות אוויר מסונן בזרימה קבועה כלפי מטה או אופקית למסננים הממוקמים על הקיר ליד רצפת החדר הנקי, או מוחזרים דרך פאנלים מחוררים ברצפה מורמים.

מערכות זרימת אוויר למינרית משמשות בדרך כלל ביותר מ-80% מתקרת החדר הנקי כדי לשמור על אוויר קבוע. נירוסטה או חומרים אחרים שאינם משילים משמשים לבניית מסנני זרימת אוויר למינרית ומכסים כדי למנוע חדירת חלקיקים עודפים לאוויר. זרימת אוויר טורבולנטית, או לא חד כיוונית, משתמשת במכסים של זרימת אוויר למינרית ומסנני מהירות לא ספציפיים כדי לשמור על האוויר בחדר הנקי בתנועה מתמדת, אם כי לא כולם באותו כיוון.

אוויר גס מנסה ללכוד חלקיקים שעשויים להיות באוויר ולדחוף אותם לרצפה, שם הם נכנסים למסנן ועוזבים את סביבת החדר הנקי. במקומות מסוימים יוסיפו גם חדרי נקיים וקטוריים: אוויר מסופק בפינות העליונות של החדר, משתמשים במסנני HEPA בצורת מניפה, וניתן להשתמש גם במסנני HEPA רגילים עם פתחי אספקת אוויר בצורת מניפה. פתחי יציאת אוויר חוזר ממוקמים בחלק התחתון של הצד השני. יחס הגובה-אורך של החדר הוא בדרך כלל בין 0.5 ל-1. חדר נקי מסוג זה יכול גם להשיג ניקיון ברמה 5 (דרגה 100).

חדרים נקיים דורשים הרבה אוויר ובדרך כלל נמצאים בטמפרטורה ולחות מבוקרות. כדי להפחית את העלות של שינוי טמפרטורת הסביבה או הלחות, כ-80% מהאוויר עובר מחזור (אם מאפייני המוצר מאפשרים זאת), והאוויר הממוחזר עובר תחילה סינון להסרת זיהום חלקיקים תוך שמירה על טמפרטורה ולחות מתאימות לפני המעבר דרך החדר הנקי.

חלקיקים הנישאים באוויר (מזהמים) מרחפים מסביב. רוב החלקיקים הנישאים באוויר שוקעים באיטיות, וקצב השקיעה תלוי בגודלם. מערכת טיפול באוויר מתוכננת היטב צריכה לספק אוויר נקי ומסונן, טרי וממוחזר לחדר הנקי יחד, ולהרחיק חלקיקים מהחדר הנקי יחד. בהתאם לפעילות, האוויר הנלקח מהחדר בדרך כלל מוחזר דרך מערכת טיפול באוויר, שם המסננים מסירים חלקיקים.

אם התהליך, חומרי הגלם או המוצרים מכילים הרבה לחות, אדים או גזים מזיקים, לא ניתן להחזיר אוויר זה לחדר. אוויר זה בדרך כלל נשאב לאטמוספירה, ולאחר מכן נשאב אוויר צח ב-100% למערכת החדר הנקי ומטופל לפני הכניסה לחדר הנקי.

כמות האוויר הנכנסת לחדר הנקי נשלטת בקפדנות, וגם כמות האוויר הנפלטת נשלטת בקפדנות. רוב החדרים הנקיים נמצאים בלחץ אוויר, דבר המושג על ידי כניסה לחדר הנקי עם אספקת אוויר גבוהה יותר מאשר האוויר הנפלט מהחדר הנקי. לחצים גבוהים יותר עלולים לגרום לדליפת אוויר מתחת לדלתות או דרך סדקים או פערים זעירים בלתי נמנעים בכל חדר נקי. המפתח לתכנון טוב של חדר נקי הוא המיקום הנכון של כניסת אוויר (אספקה) ויציאת אוויר (פליטה).

בעת תכנון חדר נקי, יש להעדיף את מיקום סורגי האספקה ​​והפליטה (החזרה). סורגי הכניסה (התקרה) וההחזרה (במפלס התחתון) צריכים להיות ממוקמים בצדדים מנוגדים של החדר הנקי. אם יש צורך להגן על המפעיל מפני המוצר, זרימת האוויר צריכה להיות הרחק מהמפעיל. ל-FDA האמריקאי ולאיחוד האירופי יש הנחיות ומגבלות מחמירות מאוד לזיהום מיקרוביאלי, וניתן להשתמש גם במחבטים בין יחידת מטפל האוויר ליחידת מסנן המאוורר ובמשטחים דביקים. עבור חדרים סטריליים הדורשים אוויר מסוג A, זרימת האוויר היא מלמעלה למטה והיא חד כיוונית או למינרית, מה שמבטיח שהאוויר לא יזדהם לפני שהוא בא במגע עם המוצר.

4. זיהום החדר הנקי

האיום הגדול ביותר על זיהום בחדרים נקיים מגיע מהמשתמשים עצמם. בתעשיות הרפואיות והפרמצבטיות, שליטה במיקרואורגניזמים חשובה מאוד, במיוחד מיקרואורגניזמים שעלולים להיפלט מהעור ולהישקע בזרימת האוויר. לימוד הפלורה המיקרוביאלית של חדרים נקיים הוא בעל חשיבות רבה עבור מיקרוביולוגים ואנשי בקרת איכות כדי להעריך את המגמות המשתנות, במיוחד לצורך סינון זנים עמידים לתרופות וחקר שיטות ניקוי וחיטוי. הפלורה האופיינית לחדרים נקיים קשורה בעיקר לעור האדם, ויהיו גם מיקרואורגניזמים ממקורות אחרים, כגון מהסביבה ומהמים, אך בכמויות קטנות יותר. סוגים נפוצים של חיידקים כוללים את Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium ו-Bacillus, וסוגים פטרייתיים כוללים את Aspergillus ו-Penicillium.

ישנם שלושה היבטים עיקריים לשמירה על ניקיון החדר הנקי.

(1). המשטח הפנימי של החדר הנקי והציוד הפנימי שלו

העיקרון הוא שבחירת החומרים חשובה, וניקוי וחיטוי יומיומיים חשובים יותר. על מנת לעמוד בתקני GMP ולהשיג את מפרטי הניקיון, כל המשטחים בחדר הנקי צריכים להיות חלקים ואטומים, ולא לייצר זיהום משלהם, כלומר, ללא אבק או פסולת, עמידים בפני קורוזיה, קלים לניקוי, אחרת הם יספקו מקום לרבייה מיקרוביאלית, והמשטח צריך להיות חזק ועמיד, ולא להיסדק, להישבר או להישבר. יש מגוון חומרים לבחירה, כולל חיפויי דגאד יקרים, זכוכית וכו'. הבחירה הטובה והיפה ביותר היא זכוכית. יש לבצע ניקוי וחיטוי קבועים בהתאם לדרישות של חדרים נקיים בכל הרמות. התדירות יכולה להיות לאחר כל ניתוח, מספר פעמים ביום, כל יום, כל כמה ימים, פעם בשבוע וכו'. מומלץ לנקות ולחטא את שולחן הניתוחים לאחר כל ניתוח, לחטא את הרצפה כל יום, לחטא את הקיר כל שבוע, ולנקות ולחטא את החלל כל חודש בהתאם לרמת החדר הנקי ולתקנים והמפרטים שנקבעו, ויש לשמור תיעוד.

(2). בקרת אוויר בחדר נקי

באופן כללי, יש צורך לבחור עיצוב מתאים של חדר נקי, לבצע תחזוקה שוטפת ולבצע ניטור יומי. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לניטור חיידקים צפים בחדרים נקיים של תרופות. החיידקים הצפים בחלל מופקים באמצעות דוגם חיידקים צפים כדי לחלץ נפח מסוים של אוויר בחלל. זרימת האוויר עוברת דרך צלחת מגע מלאה במדיום תרבית ספציפי. צלחת המגע תלכוד את המיקרואורגניזמים, ולאחר מכן הצלחת מונחת באינקובטור כדי לספור את מספר המושבות ולחשב את מספר המיקרואורגניזמים בחלל. יש גם לזהות מיקרואורגניזמים בשכבה הלמינרית, באמצעות דוגם החיידקים הצפים המתאים לשכבה הלמינרית. עקרון הפעולה דומה לזה של דגימת חלל, אלא שנקודת הדגימה חייבת להיות ממוקמת בשכבה הלמינרית. אם נדרש אוויר דחוס בחדר הסטרילי, יש צורך גם לבצע בדיקה מיקרוביאלית על האוויר הדחוס. באמצעות גלאי האוויר הדחוס המתאים, יש להתאים את לחץ האוויר של האוויר הדחוס לטווח המתאים כדי למנוע הרס של מיקרואורגניזמים ומדיום תרבית.

(3). דרישות לצוות בחדר נקי

עובדים העובדים בחדרים נקיים חייבים לקבל הכשרה סדירה בתורת בקרת זיהום. הם נכנסים ויוצאים מהחדר הנקי דרך מנעליים, מקלחות אוויר ו/או חדרי הלבשה, ועליהם ללבוש בגדים שתוכננו במיוחד כדי לכסות את העור ומזהמים טבעיים המופיעים על הגוף. בהתאם לסיווג או לתפקוד של החדר הנקי, בגדי הצוות עשויים לדרוש רק הגנה פשוטה כגון חלוקי מעבדה וברדסים, או שהם עשויים להיות מכוסים לחלוטין ולא לחשוף עור. ביגוד לחדר נקי משמש למניעת שחרור חלקיקים ו/או מיקרואורגניזמים מגוף הלובש ולזהם את הסביבה.

אסור שבגדי חדר נקי ישחררו חלקיקים או סיבים כדי למנוע זיהום הסביבה. סוג זה של זיהום עובדים יכול לפגוע בביצועי המוצר בתעשיות המוליכים למחצה והתרופות, והוא יכול להוביל לזיהום צולב בין צוות רפואי למטופלים בתעשיית הבריאות, למשל. ציוד מגן לחדר נקי כולל ביגוד מגן, מגפיים, נעליים, סינרים, כיסויי זקן, כובעים עגולים, מסכות, בגדי עבודה/חלוקי מעבדה, חלוקים, כפפות וכיסויי אצבעות, שרוולים וכיסויי נעליים ומגפיים. סוג ביגוד חדר נקי בו נעשה שימוש צריך לשקף את החדר הנקי ואת קטגוריית המוצר. חדרים נקיים ברמה נמוכה עשויים לדרוש נעליים מיוחדות עם סוליות חלקות לחלוטין שלא יעמדו על אבק או לכלוך. עם זאת, מסיבות בטיחות, סוליות הנעליים אינן יכולות לגרום לסכנת החלקה. בדרך כלל נדרשים ביגוד חדר נקי כדי להיכנס לחדר הנקי. ניתן להשתמש בחלוקי מעבדה פשוטים, כיסויי ראש וכיסויי נעליים עבור חדר נקי מסוג 10,000. עבור חדר נקי מסוג 100, נדרשים כיסויי גוף מלאים, ביגוד מגן עם רוכסן, משקפי מגן, מסכות, כפפות וכיסויי מגפיים. בנוסף, יש לשלוט במספר האנשים בחדר הנקי, עם ממוצע של 4 עד 6 מ"ר לאדם, ויש לפעול עדין, תוך הימנעות מתנועות גדולות ומהירות.

5. שיטות חיטוי נפוצות לחדרים נקיים

(1). חיטוי UV

(2). חיטוי באוזון

(3). חומרי חיטוי לחיטוי בגז כוללים פורמלדהיד, אפוקסיאתאן, חומצה פראוקסיאצטית, חומצה קרבולית ותערובות של חומצה לקטית וכו'.

(4) חומרי חיטוי

חומרי חיטוי נפוצים כוללים אלכוהול איזופרופילי (75%), אתנול (75%), גלוטראלדהיד, כלורהקסידין ועוד. השיטה המסורתית לחיטוי חדרים סטריליים במפעלי תרופות סיניים היא שימוש בחיטוי פורמלדהיד. מפעלי תרופות זרים מאמינים שלפורמלדהיד יש נזק מסוים לגוף האדם. כיום הם משתמשים בדרך כלל בריסוס גלוטראלדהיד. חומר החיטוי המשמש בחדרים סטריליים חייב להיות מעוקר ולסנן דרך קרום סינון של 0.22 מיקרון בארון בטיחות ביולוגי.

6. סיווג של חדר נקי

חדר נקי מסווג לפי מספר וגודל החלקיקים המותרים לכל נפח אוויר. מספרים גדולים כמו "Class 100" או "Class 1000" מתייחסים לתקן FED-STD-209E, המציין את מספר החלקיקים בגודל 0.5 מיקרומטר או יותר המותרים לכל רגל מעוקב של אוויר. התקן מאפשר גם אינטרפולציה; לדוגמה, תקן SNOLAB נשמר עבור חדר נקי Class 2000. מוני חלקיקי אוויר נפרדים מפזרי אור משמשים לקביעת ריכוז החלקיקים הנישאים באוויר השווה או גדול מגודל מסוים במיקום דגימה מסוים.

הערך העשרוני מתייחס לתקן ISO 14644-1, המציין את הלוגריתם העשרוני של מספר החלקיקים המותרים בגודל 0.1 מיקרומטר ומעלה למטר מעוקב של אוויר. לדוגמה, בחדר נקי בתקן ISO Class 5 יש מקסימום של 105 חלקיקים/מ"ק. גם FS 209E וגם ISO 14644-1 מניחים שקיים קשר לוגריתמי בין גודל החלקיקים לריכוז החלקיקים. לכן, ריכוז חלקיקים אפס אינו קיים. חלק מהקטגוריות אינן דורשות בדיקה עבור גדלי חלקיקים מסוימים מכיוון שהריכוז נמוך מדי או גבוה מדי מכדי להיות מעשי, אך אין להתייחס לריקים כאלה כאפס. מכיוון ש-1 מ"ק הוא כ-35 רגל מעוקב, שני התקנים שווים בערך בעת מדידת חלקיקים של 0.5 מיקרומטר. אוויר פנימי רגיל הוא בערך Class 1,000,000 או ISO 9.

ISO 14644-1 ו-ISO 14698 הם תקנים לא ממשלתיים שפותחו על ידי הארגון הבינלאומי לתקינה (ISO). הראשון חל על חדרים נקיים באופן כללי; השני על חדרים נקיים שבהם זיהום ביולוגי עשוי להוות בעיה.

סוכנויות רגולטוריות נוכחיות כוללות: ISO, USP 800, תקן פדרלי אמריקאי 209E (תקן קודם, עדיין בשימוש). חוק איכות ובטיחות התרופות (DQSA) הוקם בנובמבר 2013 כדי לטפל במקרי מוות כתוצאה מתערובות תרופות ובתופעות לוואי חמורות. חוק המזון, התרופות והקוסמטיקה הפדרלי (FD&C Act) קובע הנחיות ומדיניות ספציפיות עבור ניסוחים אנושיים. 503A מפוקח על ידי אנשי צוות מורשים (רוקחים/רופאים) על ידי סוכנויות מורשות ממלכתיות או פדרליות. 503B קשור למתקני מיקור חוץ ודורש פיקוח ישיר של רוקח מורשה ואינו חייב להיות בית מרקחת מורשה. מתקנים מקבלים רישיונות דרך מנהל המזון והתרופות (FDA).

הנחיות ה-GMP של האיחוד האירופי מחמירות יותר מהנחיות אחרות ודורשות חדר נקי כדי להשיג ספירת חלקיקים בזמן פעולה (במהלך הייצור) ובמנוחה (כאשר לא מתבצע ייצור אך יחידת מיזוג האוויר בחדר פועלת).

8. שאלות ממעבדות מתחילות

(1). כיצד נכנסים ויוצאים מחדר נקי? אנשים וסחורות נכנסים ויוצאים דרך כניסות ויציאות שונות. אנשים נכנסים ויוצאים דרך מנעליים (בחלקן יש מקלחות אוויר) או ללא מנעליים ולובשים ציוד מגן כגון ברדסים, מסכות, כפפות, מגפיים וביגוד מגן. זאת כדי למזער ולחסום חלקיקים המובאים על ידי אנשים הנכנסים לחדר הנקי. סחורות נכנסות ויוצאות מהחדר הנקי דרך תעלת המטען.

(2). האם יש משהו מיוחד בתכנון חדרים נקיים? בחירת חומרי הבנייה של חדרים נקיים לא צריכה לייצר חלקיקים, לכן עדיף ציפוי אפוקסי או פוליאוריטן לרצפה. משתמשים בפאנלים מפלדת אל-חלד מלוטשת או מפלדת אל-חלד מצופה אבקה ופאנלים לתקרה. משטחים מעוקלים נמנעים מפינות ישרות. יש לאטום את כל החיבורים, מהפינה לרצפה ומפינה לתקרה, באיטום אפוקסי כדי למנוע הצטברות או יצירת חלקיקים בחיבורים. הציוד בחדר נקי מתוכנן לייצר זיהום אוויר מינימלי. יש להשתמש רק במגבים ובדליים המיועדים לכך. ריהוט לחדר נקי צריך להיות מתוכנן גם כך שייצר חלקיקים מינימליים ויהיה קל לניקוי.

(3). כיצד לבחור את חומר החיטוי הנכון? ראשית, יש לבצע ניתוח סביבתי כדי לאשר את סוג המיקרואורגניזמים המזוהמים באמצעות ניטור סביבתי. השלב הבא הוא לקבוע איזה חומר חיטוי יכול להרוג מספר ידוע של מיקרואורגניזמים. לפני ביצוע בדיקת קטלניות בזמן מגע (שיטת דילול מבחנה או שיטת חומר משטח) או בדיקת AOAC, יש להעריך את חומרי החיטוי הקיימים ולאשר שהם מתאימים. כדי להרוג מיקרואורגניזמים בחדר נקי, ישנם בדרך כלל שני סוגים של מנגנוני סיבוב של חומר חיטוי: ① סיבוב של חומר חיטוי אחד וקוטל ספור אחד, ② סיבוב של שני חומרי חיטוי וקוטל ספור אחד. לאחר קביעת מערכת החיטוי, ניתן לבצע בדיקת יעילות בקטריצידית כדי לספק בסיס לבחירת חומרי החיטוי. לאחר השלמת בדיקת היעילות הבקטריאלית, נדרש בדיקת שטח. זהו אמצעי חשוב להוכיח האם נהלי הניקוי והחיטוי ובדיקת היעילות הבקטריאלית של חומר החיטוי יעילים. עם הזמן, עשויים להופיע מיקרואורגניזמים שלא זוהו בעבר, ותהליכי ייצור, כוח אדם וכו' עשויים גם הם להשתנות, לכן יש צורך לבחון באופן קבוע את כללי הניקיון והחיטוי כדי לוודא שהם עדיין ישימים לסביבה הנוכחית.

(4). מסדרונות נקיים או מסדרונות מלוכלכים? אבקות כגון טבליות או כמוסות הן מסדרונות נקיים, בעוד שתרופות סטריליות, תרופות נוזליות וכו' הן מסדרונות מלוכלכים. באופן כללי, מוצרים פרמצבטיים בעלי לחות נמוכה כגון טבליות או כמוסות הם יבשים ומאובקים, ולכן קיימת אפשרות גדולה יותר לסיכון משמעותי לזיהום צולב. אם הפרש הלחצים בין האזור הנקי למסדרון הוא חיובי, האבקה תברח מהחדר למסדרון ואז סביר להניח שתועבר לחדר הנקי הבא. למרבה המזל, רוב התכשירים היבשים אינם תומכים בקלות בצמיחה מיקרוביאלית, ולכן ככלל, טבליות ואבקות מיוצרות במתקני מסדרונות נקיים מכיוון שמיקרואורגניזמים הצפים במסדרון אינם יכולים למצוא סביבה בה הם יכולים לשגשג. משמעות הדבר היא שבחדר יש לחץ שלילי למסדרון. עבור מוצרים פרמצבטיים סטריליים (מעובדים), אספטיים או בעלי עומס ביולוגי נמוך ונוזליים, מיקרואורגניזמים בדרך כלל מוצאים תרבויות תומכות בהן יוכלו לשגשג, או במקרה של מוצרים מעובדים סטריליים, מיקרואורגניזם יחיד יכול להיות קטסטרופלי. לכן, מתקנים אלה מתוכננים לעתים קרובות עם מסדרונות מלוכלכים מכיוון שהכוונה היא להרחיק מיקרואורגניזמים פוטנציאליים מחדר נקי.